Responsable de Grupo: Dr. Pedro Miguel Rodrigues

IIS Biogipuzkoa; Ikerbasque Research Fellow pedromiguel.rodriguesvieira@bio-gipuzkoa.eus

Objetivos Estratégicos

La enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (en inglés metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease o MASLD) abarca un espectro de lesiones hepáticas que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Mientras que la esteatosis simple suele ser benigna y el estadio más temprano, el MASH es un estado más maligno que tiende a progresar hacia la cirrosis y cáncer de hígado, lo que contribuye a la morbilidad y mortalidad de los pacientes. La patogénesis del MASLD es compleja y multifactorial, y sigue sin existir un mecanismo patogénico unificador para su progresión. No obstante, el MASLD está muy asociado a la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la hipertensión, que suelen conducir a un reordenamiento metabólico y a la inflamación crónica, estableciendo un entorno procarcinogénico. Asimismo, aunque las infecciones víricas y el abuso del alcohol han sido hasta ahora los principales factores de riesgo de cáncer de hígado, el MASLD es ahora el factor de riesgo de cáncer de hígado con mayor impacto clínico. De esta forma, los pacientes con MASLD no solo presentan un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (HCC), sino que también tienen más probabilidad de desarrollar tumores biliares, o colangiocarcinoma (CCA). Sin embargo, la progresión de la MASLD a cáncer de hígado está poco estudiada y se desconocen por completo los mecanismos moleculares responsables por dicha progresión. El objetivo principal del grupo de Metabolismo y Cáncer es potenciar la investigación inspirada en las necesidades de los pacientes con MASLD, impulsando la investigación en los mecanismos moleculares subyacentes al desarrollo y progresión de la enfermedad, con la intención de identificar nuevos biomarcadores predictivos/diagnósticos/pronósticos para los pacientes, así como nuevas dianas terapéuticas que posibiliten la generación de nuevos fármacos. En este sentido, varias son las líneas de investigación que van dirigidas a este fin.

Principales líneas de investigación

Nuestro objetivo principal es llevar a cabo un estudio detallado de la patogénesis del MASLD e investigar el papel de las alteraciones epigenéticas, celulares y metabólicas en la progresión de MASLD a cáncer hepático, con el fin de desarrollar nuevas herramientas de biopsia líquida y dianas terapéuticas relevantes y fármacos eficaces.

• Estudio detallado de la progresión de MASLD a CCA: mientras que la progresión de MASLD hacia HCC es ampliamente conocida y existe un enorme interés en este campo, el CCA asociado a MASLD es actualmente una entidad poco estudiada. Estudios epidemiológicos y de cohortes han demostrado claramente el mayor riesgo de los pacientes con MASLD de desarrollar CCA. Datos recientes sugieren claramente una proporción notable de MASLD en individuos con CCA incluidos en el Registro Internacional de CCA. No obstante, estos estudios sólo evidencian la asociación entre el MASLD y la CCA, pero hasta ahora no se han realizado más estudios detallados. ¿Por qué es tan importante estudiar la progresión de MASLD hacia CCA? Porque la prevalencia del MASLD está aumentando de forma alarmante en todo el mundo, paralelamente al aumento del número de casos de CCA. Por lo tanto, en la próxima década se prevé un aumento notable del número de casos de CCA asociados a MASLD. Sin embargo, este campo de investigación permanece totalmente inexplorado y, en la actualidad, se desconocen por completo los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo de CCA en pacientes con NAFLD. Asimismo, en nuestro grupo, pretendemos desarrollar y caracterizar nuevos modelos experimentales de CCA asociado a MASLD que permitan el estudio celular y molecular detallado de la progresión de MASLD a CCA.
• Estudio de la heterogeneidad de la MASLD y de los mecanismos moleculares asociados a la progresión a cáncer de hígado: la presentación clínica e histológica del MASLD es muy heterogénea (individuos delgados frente a obesos; progresores lentos frente a progresores rápidos, etc). Contrariamente a lo postulado, la progresión del MASLD no es lineal, ya que una proporción bastante notable (un tercio) de los tumores hepáticos surgen en un contexto no cirrótico, lo que contrasta con lo observado en otras etiologías (> 90% de los tumores surgen en pacientes con cirrosis hepática). Además, tampoco se sabe por qué entre los individuos con MASLD progresiva (es decir, que desarrollan cáncer), algunos desarrollan HCC y otros, CCA. Asimismo, pretendemos estudiar por qué algunos pacientes progresan a cáncer, mientras que otros permanecen en estadios más iniciales de la enfermedad. Queremos también entender por qué algunos pacientes con MASLD desarrollan HCC mientras que otros, desarrollan CCA. Para ello, procuramos estudiar los mecanismos epigenéticos (microRNAs, modificaciones de histonas) que puedan explicar dichas alteraciones.
• Estudio del impacto del microambiente lipídico en el crecimiento de tumores hepáticos y asociación con el pronóstico de los pacientes: Estudios previos indican que las células de CCA más proliferativas y más agresivas dependen del uptake de lipoproteínas y de lípidos extracelulares para tener un fenotipo más agresivo. Asimismo, nuestro objetivo es estudiar cómo un microambiente hepático rico en grasa, típico en pacientes con MASLD, afecta al crecimiento de los tumores de CCA y HCC, y cómo se asocia con el pronóstico de los pacientes y respuesta a terapias.
• Identificación y validación de nuevos biomarcadores predictivos, diagnósticos y pronósticos para el MASLD: Tanto el HCC como el CCA son generalmente asintomáticos en estadios tempranos y suelen diagnosticarse en fases avanzadas. Por lo tanto, el crecimiento silencioso de estos tumores compromete seriamente su detección precoz, lo que limita el acceso de los pacientes a opciones potencialmente curativas (es decir, la resección del tumor). El análisis de biomarcadores tumorales en suero (AFP y CA19-9) es la única herramienta de biopsia líquida que se utiliza actualmente en clínica para ayudar en el diagnóstico del HCC y CCA, pero su poder diagnóstico es subóptimo, especialmente en estadios tumorales tempranos. Además, existe una alarmante falta de biomarcadores no invasivos precisos para predecir el desarrollo y diagnosticar precozmente estos tumores en pacientes con MASLD. A este respecto, los biofluidos como la sangre, la bilis o la orina pueden contener biomarcadores precisos no invasivos de especial interés. Asimismo, nuestro objetivo es identificar y validar nuevos biomarcadores circulantes (proteínas, miRNAs, lípidos, metabolitos) que puedan ayudar a predecir el desarrollo de HCC y CCA en pacientes con MASLD, así como ayudar a su diagnóstico y a pronosticar su supervivencia y respuesta a tratamientos.