Responsable de Grupo: Pedro Miguel Rodrigues Dk

Biogipuzkoa OII. Ikerbasque Research Fellow pedromiguel.rodriguesvieira@bio-gipuzkoa.eus

Helburu estrategikoak

Disfuntzio metabolikoari lotutako gaixotasun hepatikoak (ingelesez, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease edo MASLD) gibeleko lesioen espektro bat hartzen du: esteatosi sinpletik, disfuntzio metabolikoari lotutako esteatohepatitisera (MASH). Esteatosi sinplea onbera izaten da eta estadio goiztiarrena, MASH, aldiz, egoera gaiztoagoa da, zirrosia eta gibeleko minbizia izateko joera duena, eta horrek gaixoen morbilitatea eta heriotza-tasa areagotzen ditu. MASLDren patogenesia konplexua eta faktore anitzekoa da, eta oraindik ez dago mekanismo patogeniko bateratzailerik bere progresiorako. Hala ere, MASLD oso lotuta dago obesitatearekin, intsulinarekiko erresistentziarekin, dislipidemiarekin eta hipertentsioarekin; azken horiek birantolamendu metabolikoa eta hantura kronikoa eragiten dute, eta ingurune prokartzinogenikoa ezartzen dute. Era berean, nahiz eta orain arte birus-infekzioak eta alkohol-abusua izan diren gibeleko minbizia izateko arrisku-faktore nagusiak, MASLD da eragin kliniko handiena duen gibeleko minbizia izateko arrisku-faktorea. Hala, MASLD duten pazienteek kartzinoma hepatozelularra (HCC) garatzeko arrisku handiagoa izateaz gain, behazun-tumoreak edo kolangiokartzinoma (CCA) garatzeko aukera handiagoa dute. Hala ere, MASLDtik gibeleko minbizirako progresioa gutxi aztertu da, eta ez dira guztiz ezagutzen progresio horren erantzule diren mekanismo molekularrak. Metabolismo eta Minbizi taldearen helburu nagusia da MASLD duten gaixoen beharretan oinarritutako ikerketa sustatzea, eta, horretarako, gaixotasunaren garapenaren eta progresioaren azpian dauden mekanismo molekularretan ikerketa sustatzea, pazienteentzako biomarkatzaile prediktibo/diagnostiko/pronostiko berriak eta botika berriak sortzea ahalbidetuko duten diana terapeutiko berriak identifikatzeko. Ildo horretatik, hainbat ikerketa-ildo daude helburu horretarako.

Ikerketa-ildo nagusiak

Gure helburu nagusia da MASLDren patogenesiaren azterketa zehatza egitea eta MASLDk gibeleko minbizira egiten duen progresioan alterazio epigenetikoak, zelularrak eta metabolikoak duten zeregina ikertzea, biopsia likidoko tresna berriak eta diana terapeutiko garrantzitsuak eta botika eraginkorrak garatzeko.

• MASLDtik CCAra egindako aurrerapenaren azterketa zehatza: MASLDk HCCrantz egindako progresioa oso ezaguna da, eta eremu horretan interes handia dago; MASLDri lotutako CCA, gaur egun, gutxi aztertu da. Epidemiologia- eta kohorte-azterketek argi erakutsi dute MASLD duten gaixoek arrisku handiagoa dutela CCA garatzeko. CCAren Nazioarteko Erregistroan CCA duten gizabanakoen MASLDren proportzio nabarmena adierazten dute datu berriek. Hala ere, azterketa horiek MASLDren eta CCAren arteko lotura besterik ez dute agerian uzten, baina orain arte ez da azterlan zehatzagorik egin. Zergatik da hain garrantzitsua MASLDk CCArantz egiten duen progresioa aztertzea? MASLDren prebalentzia izugarri ari da handitzen mundu osoan, CCA kasuen kopurua handitzearekin batera. Beraz, datorren hamarkadan MASLDri lotutako CCA kasuen kopurua nabarmen handitzea aurreikusten da. Hala ere, ikerketa-eremu hori erabat aztertu gabe dago, eta, gaur egun, ez dira guztiz ezagutzen NAFLD duten pazienteetan CCAren garapenaren azpian dauden mekanismo molekularrak. Era berean, gure taldean, MASLDrekin lotutako CCAren eredu esperimental berriak garatu eta karakterizatu nahi ditugu, MASLDtik CCArako progresioaren azterketa zelular eta molekular zehatzak egin ahal izateko.
• MASLDren heterogeneotasuna eta gibeleko minbiziari lotutako mekanismo molekularrak aztertzea: MASLDren aurkezpen kliniko eta histologikoa oso heterogeneoa da (indibiduo meheak eta obesoak; progresore motelak eta progresore arinak, eta abar). Postulatuaren kontrara, MASLDaren progresioa ez da lineala; izan ere, tumore hepatikoen proportzio nahiko nabarmena (heren bat) testuinguru ez-zirrotikoan sortzen da, eta horrek beste etiologia batzuetan ikusitakoarekin alderatzen du (tumoreen >%90 zirrosi hepatikoa duten pazienteetan sortzen da). Gainera, ez dakigu zergatik MASLD progresiboa duten (alegia, minbizia garatzen duten) banakoen artean, batzuek HCC eta beste batzuek CCA garatzen duten. Era berean, aztertu nahi dugu gaixo batzuk minbizira zergatik progresatzen duten eta beste batzuk, berriz, gaixotasunaren hasierako faseetan geratzen diren. MASLD duten gaixo batzuek HCC zergatik garatzen duten eta beste batzuek CCA zergatik garatzen duten ere ulertu nahi dugu. Horretarako, aldaketa horiek azal ditzaketen mekanismo epigenetikoak (mikroRNAak, histonen aldaketak) aztertzen saiatuko gara.
• Lipido-mikroinguruneak tumore hepatikoen hazkuntzan duen eragina aztertzea eta gaixoen pronostikoarekin duen asoziazioa: aurretiko azterketek adierazten dute CCA zelula ugarienak eta agresiboenak lipoproteinen uptakearen eta zelulaz kanpoko lipidoen mende daudela, fenotipo oldarkorragoa izateko. Era berean, gure helburua da aztertzea nola eragiten dion CCA eta HCC tumoreen hazkundeari gantzetan aberatsa den gibeleko mikroingurune batek, MASLD duten pazienteetan ohikoa dena, eta nola lotzen den pazienteen pronostikoarekin eta terapiei emandako erantzunarekin.
• MASLDrako biomarkatzaile prediktibo, diagnostiko eta iragarpen berriak identifikatzea eta baliozkotzea: bai HCC bai CCA asintomatikoak izan ohi dira estadio goiztiarretan, eta fase aurreratuetan diagnostikatu ohi dira. Beraz, tumore horien hazkunde isilak larriki baldintzatzen du tumore horien detekzio goiztiarra, eta horrek mugatu egiten du pazienteak sendatzeko aukerak (hau da, tumorearen erresekzioa). Serumeko tumore-biomarkatzaileen analisia (AFP eta CA19-9) biopsia likidoko tresna bakarra da, eta gaur egun klinikan erabiltzen da HCC eta CCA diagnostikatzen laguntzeko, baina haren diagnostiko-ahalmena azpioptimoa da, tumore-estadio goiztiarretan bereziki. Gainera, bada biomarkatzaile ez-inbaditzaileen gabezia kezkagarri bat, MASLD duten gaixoetan tumore horien garapena aurresateko eta diagnostiko goiztiarrak egiteko beharrezkoa dena. Horri dagokionez, biojariakinek, hala nola odolak, bilisak edo gernuak, biomarkatzaile zehatzak izan ditzakete, interes berezikoak eta inbaditzaileak ez direnak. Era berean, gure helburua da biomarkatzaile zirkulatzaile berriak (proteinak, miRNAak, lipidoak, metabolitoak) identifikatzea eta baliozkotzea, HCCren eta CCAren garapena aurresaten lagun dezaketenak MASLD duten gaixoetan, baita haien diagnostikoa egiten eta haien biziraupena eta tratamenduekiko erantzuna aurresaten ere.