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Un estudio de Biogipuzkoa abre una vía para el desarrollo de nuevos tratamientos en pacientes con ELA

Este nuevo trabajo sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) estudia el papel del tejido muscular en la enfermedad, abriendo la puerta al desarrollo de nuevas terapias centradas en el músculo esquelético.

Un pionero estudio realizado por Biogipuzkoa-Instituto de Investigación Sanitaria, ha  propuesto un cambio de paradigma en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), abriendo una vía para el desarrollo de nuevos tratamientos en pacientes con esta enfermedad.

Este trabajo, que ha sido coordinado por la Dra. Sonia Alonso Martín, el Dr. Francisco Javier Gil Bea, el Dr. Gorka Gereñu Lopetegi y el Dr. Adolfo López de Munain Arregui, se centra en el papel del tejido muscular en la enfermedad, proponiendo un mecanismo inverso a la creencia tradicional de que la atrofia muscular es consecuencia directa de la degeneración de las neuronas motoras.

Hasta hace pocos años el dogma aceptado era que la degeneración de las neuronas motoras induce la atrofia muscular y por tanto la aceleración de la muerte, por ejemplo, por insuficiencia respiratoria.

Sin embargo, en este estudio se propone un mecanismo inverso: sugieren que el daño en el músculo esquelético puede ser el origen del problema, afectando la conexión entre músculos y neuronas y, en última instancia, induciendo la muerte neuronal y por tanto la aceleración de la muerte. 

Este innovador estudio ha identificado alteraciones en el músculo independientes y previas al deterioro neuronal, y ha demostrado que el músculo esquelético está afectado independientemente de lo que ocurre con las neuronas motoras. Tal y como indican las y los autores “nuestro trabajo es fundamental al ofrecer un cambio en el paradigma de la ELA”.

A través de modelos celulares y animales, los y las investigadoras han patentado un método que, al modificar la función de ciertos genes, mejora la salud muscular, la supervivencia y la capacidad motora, además de aumentar las conexiones músculo-nervio. “Además, las muestras obtenidas gracias a la colaboración de los y las pacientes y familiares nos han ayudado a obtener una imagen de la afectación muscular. Así mismo, nos han permitido obtener cultivos que han ayudado a validar los resultados”, señalan.

ELA es una enfermedad devastadora que provoca la degeneración de las neuronas motoras y una atrofia muscular severa. Aunque es considerada como enfermedad rara por su baja prevalencia, la ELA es la tercera enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer y el Parkinson. Hasta la fecha no existe ningún tratamiento, y los ensayos clínicos, que la mayoría han estado dirigidos al sistema nervioso, han fracasado hasta la fecha. Los y las autoras del estudio señalan que “observando que una parte de los y las pacientes con ELA habían realizado una actividad física deportiva intensa, se empezó a trabajar en el tejido muscular”. Añaden que “la ELA es una enfermedad que agota el metabolismo, ya que básicamente termina con las reservas energéticas del organismo”.

Para llevar a cabo este estudio pionero ha sido necesaria la participación de un amplio grupo de profesionales de Biogipuzkoa (los grupos de Células Madre y Envejecimiento), Enfermedades Neuromusculares, Enfermedades Neurodegenerativas, “Mitochondira, Health & Longevity” y el nuevo grupo NeuroRNA; (destacando el trabajo de Mónica Zufiría, Oihane Pikatza‑Menoio y Maddi Garciandia‑Arcelus), Hospital Universitario Donostia (Servicios de Neurología y Traumatología) e investigadores e investigadoras nacionales e internacionales de otros centros sanitarios.

Los resultados del estudio realizado se publicaron en el artículo “Dysregulated FOXO1 activity drives skeletal muscle intrinsic dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis” en la prestigiosa revista internacional “Acta Neuropathologica”.

Investigadores de Biodonostia e IBIMA identifican un método de obtención de células madre derivadas de músculo humano

El empleo de estas células presenta ventajas para la terapia celular en pacientes de incontinencia urinaria o anal con daño esfinteriano, o en el tratamiento de grupos musculares de pequeño tamaño, tales como la distrofia muscular oculofaríngea o la distrofia facioescapulohumeral.

Sección histológica del músculo cremaster humano teñida con un anticuerpo que detecta la proteína muscular miosina (verde) y otro anticuerpo que detecta los bordes entre fibras (anti-laminina, rojo). Algunas fibras se tiñen más intensamente de verde por ser de contracción más rápida.

Investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia (IIS Biodonostia) dedicados a la medicina regenerativa y a la terapia celular en el ámbito de la regeneración muscular, han patentado y publicado un método de aislamiento y expansión de células madre multipotentes obtenidas del músculo cremáster.

La investigación, liderada por los Dres. Ander Izeta y Adolfo López de Munáin, de los Grupos de Ingeniería Tisular y Enfermedades Neuromusculares del IIS Biodonostia, en colaboración con investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), IIS Aragón de Zaragoza y del centro tecnológico Idonial de Gijón, acaba de publicarse online en la revista de acceso abierto Scientific Reports, perteneciente al prestigioso grupo de publicaciones Nature, en un artículo cuya primera autora es la Dra. Neia Naldaiz-Gastesi.

En el músculo estriado adulto, las células madre responsables de la regeneración del tejido son conocidas como células satélite. Estas células no se expanden bien en cultivo y por ello los ensayos clínicos suelen utilizar en su lugar mioblastos, células precursoras que regeneran el músculo a corto plazo pero que disponen de peores capacidades de autorrenovación y diferenciación en respuesta al daño tisular. Como consecuencia, los resultados de numerosos ensayos clínicos de regeneración muscular basados en el uso de mioblastos expandidos han sido en general decepcionantes. Recientemente se ha descrito que otras células precursoras residentes en el músculo, como los denominados “precursores fibro-adipogénicos” influyen en la respuesta al daño tisular y en la regeneración compensatoria del tejido. Además, para que la regeneración del tejido sea duradera, es clave su reinnervación y revascularización.

Por todo ello, es de gran importancia la obtención y caracterización de los diversos tipos de células precursoras multipotentes existentes en el músculo esquelético humano y el ser capaces de diseñar protocolos que permitan su utilización, por separado o en combinación, en estudios clínicos de terapia celular e ingeniería tisular, así como el desarrollo de fármacos que modulen su activación.

La patente que protege el método de obtención de estas células y sus usos terapéuticos se presentó en marzo de 2018 a la Oficina Española de Patentes y Marcas y acaba de ser elevada a patente internacional en los países que se han adherido al protocolo del Tratado de Cooperación en Materia de Patentes (Patent Cooperation Treaty, PCT).

Los inventores proponen que el empleo de células precursoras multipotentes (miogénicas, vasculares y neurales) aisladas a partir del músculo cremáster de varones adultos presenta ventajas para la terapia celular en pacientes de incontinencia urinaria o anal con daño esfinteriano, o en el tratamiento de grupos musculares de pequeño tamaño, tales como la distrofia muscular oculofaríngea o la distrofia facioescapulohumeral.

El consorcio de investigación previamente citado está trabajando actualmente en la utilización de estas células en un producto de ingeniería tisular fabricado por bioimpresión 3D en el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo, una patología muy prevalente en nuestra sociedad y cuyo diagnóstico se cree infraestimado, así como en el aislamiento de una población similar de células precursoras a partir de músculo de mujeres adultas.

Referencia:

Isolation and characterization of myogenic precursor cells from human cremaster muscle

Neia Naldaiz-Gastesi, María Goicoechea, Isabel M-ª Aragón, Virginia Pérez-López, Sandra Fuertes-Alvarez, Bernardo Herrera-Imbroda, Adolfo López de Munain, Resi de Luna-Diaz, Pedro M. Baptista, M. Alejandro Fernández, María Fernanda Lara & Ander Izeta.

 

Un estudio de Biodonostia identifica el origen de las células que dan lugar a tejido nervioso a partir de tejidos adultos como la piel

Estos hallazgos acelerarán el uso de estas células en medicina regenerativa, con potencial aplicación en enfermedades neurodegenerativas.

La revista Stem Cell Reports, perteneciente a la Sociedad Internacional para la Investigación en Células Madre (ISSCR) y editada por Cell Press, publicó el pasado 12 de octubre en su edición online un trabajo de investigación realizado por investigadores del grupo de Ingeniería Tisular del IIS Biodonostia de Osakidetza, liderados por Ander Izeta y Araika Gutiérrez Rivera. El estudio identifica el origen de las células que dan lugar a tejido nervioso a partir de diversos tejidos adultos, como la piel. Estos hallazgos acelerarán el uso de estas células en medicina regenerativa, con potencial aplicación en enfermedades neurodegenerativas.

La terapia con células madre posee un enorme potencial para el tratamiento de múltiples enfermedades, así como para la mejora de las condiciones en pacientes con necesidades médicas aun no resueltas. Sin embargo, para beneficiarnos de las propiedades terapéuticas de las células madre es necesario crear protocolos que permitan un aislamiento y una expansión celular segura y eficaz. La naturaleza de las células es compleja y el éxito de las aplicaciones basadas en terapias celulares reside en gran medida en la buena caracterización del medicamento de terapia celular. Por eso, el avance en el conocimiento de la biología de las células madre es un requisito fundamental para el desarrollo de nuevas terapias clínicas.

La piel es un tejido altamente regenerativo que acoge diversas poblaciones de células madre. En los últimos años se ha identificado una fuente de células madre dérmicas, con capacidad de regenerar la piel y el folículo piloso, además de dar lugar a células del sistema nervioso (neuronas y glía), células musculares lisas y tejido adiposo. Estas células madre (denominadas SKP -progenitores derivados de piel- en la literatura científica) podrían utilizarse en estrategias terapéuticas basadas en trasplantes autólogos para el reemplazo celular, es decir, extrayendo células madre del propio paciente y devolviéndolas después a la misma persona. Tambien podrían ser usadas en estudios para analizar la implicación de las células madre en el desarrollo de tumores.

Las SKPs representan una población celular multipotente en el adulto que no posee los inconvenientes éticos que presentan las células madre embrionarias y además presentan ventajas añadidas, como su fácil obtención a través de una pequeña biopsia de piel autóloga, evitando así problemas de rechazo inmune.

En estos últimos años, las SKP han sido utilizadas especialmente para generar células de Schwann mielinizantes, un tipo celular que recubre los nervios periféricos que poseen la capacidad de promover la regeneración axonal de las neuronas, en modelos de lesión medular del sistema nervioso central. También han sido empleadas para restaurar las envolturas mielínicas de los nervios, cuando éstas son degradadas a causa de lesiones mecánicas o a consecuencia de enfermedades como la esclerosis múltiple.

Sin embargo, y a pesar de que han sido objeto de numerosos estudios, la identidad de las SKPs, así como su origen embrionario han sido motivo de gran controversia y no han sido esclarecidas. El trabajo desarrollado por el grupo de Ingeniería Tisular del IIS Biodonostia, cuya primera autora es Haizea Iribar, demuestra que las SKP representan una población heterogénea, entre las cuales solo una pequeña proporción retiene la capacidad de generar tejido nervioso. Estas células con potencial neurogénico son en realidad células de Schwann  desdiferenciadas, es decir, que han adquirido las características de celula madre en respuesta a la lesión o daño tisular, y por lo tanto tienen la capacidad de producir nuevas células del tejido nervioso.

Estos resultados tienen importantes implicaciones en el ámbito de las células madre y ponen de manifiesto la necesidad de ampliar el conocimiento en la biología de estas poblaciones celulares para poder así aplicarlas de forma satisfactoria en la práctica clínica.

Grupo de Ingeniería Tisular IIS Biodonostia. De izda. a dcha., Haizea Iribar, Neia Naldaiz, Laura Yndriago, Virginia Pérez, Araika Gutiérrez y Ander Izeta.

 

Investigadores del IIS Biodonostia descubren el origen de algunas Células Madre adultas

Los órganos del cuerpo humano se regeneran continuamente a lo largo de la vida, algunos con menor frecuencia (como por ejemplo el cerebro) y otros con más rapidez (como el hígado). La capacidad de renovación varía además en función de la persona y también del estado general del organismo (a mayor edad, menor capacidad de regeneración).

Esta regeneración se realiza gracias a la labor de las células madre adultas, que residen en los distintos tejidos. Las células madre son células que tienen capacidad para dividirse y diferenciarse en diversos tipos de células especializadas y de autorrenovarse para crear más células madre. A lo largo de múltiples investigaciones se han descrito decenas de células madre residentes en tejidos, pero es posible que al menos algunas de ellas tengan un origen común.

En esta investigación se ha descubierto que las células clave para la regeneración y cicatrización de la piel humana vienen realmente de la vaina que recubre el nervio periférico. Son células que cubren y protegen los nervios pero que debido a diferentes circunstancias (como por ejemplo una herida), cambian su función para convertirse en células madre y promover la regeneración de los diferentes tejidos afectados. Esta desdiferenciación asociada al proceso de regeneración está detrás de lo que se creía célula madre. Se ha estudiado este fenómeno además de en la piel, en otros órganos como el corazón, lo que indica que puede ser un hecho común a muchos otros tejidos.

Además de identificar este hecho, en esta investigación también se ha descrito la forma en la que se puede aislar estas células en seres humanos, abriendo la puerta para su uso en terapias asociadas al reemplazo de células y tejidos dañados. De esta forma, aunque este descubrimiento sea un punto de partida para próximos estudios, se espera que tenga aplicación práctica en diferentes retos de investigación como el envejecimiento, la cicatrización o el cáncer.

Este hallazgo es el resultado de una investigación llevada a cabo desde el 2009 por el Grupo de Investigación de Ingeniería Tisular del IIS Biodonostia (dirigido por el Doctor Ander Izeta) y en especial por Usue Etxaniz y Adrián Perez-San Vicente, y ha contado con la financiación competitiva del Ministerio de Economía y Competitividad, la Diputación Foral de Gipuzkoa, el Gobierno Vasco y la Unión Europea. En este proyecto también han colaborado científicos de la Universidad de Washington y CABIMER. Los resultados acaban de ser publicados en la edición online de la prestigiosa revista Stem Cell Reports (del grupo Cell Press, el más importante en biología celular).