La degeneración lobar frontotemporal (DFT) es una demencia neurodegenerativa que se acompaña de alteraciones del comportamiento, lenguaje o personalidad. Mutaciones en el gen progranulina (GRN) son causa mayor de DFT autosómica dominante (DFT-GRN). Estas mutaciones conducen a la haploinsuficiencia de progranulina que se traduce en una disminución de los niveles proteicos. La PGRN es una proteína altamente expresada en tejido nervioso y células inmunitarias, y desempeña múltiples funciones fisiológicas incluyendo proliferación celular, inflamación y crecimiento y diferenciación neuronal. Los mecanismos por los cuales la insuficiencia de PGRN ocasiona neurodegeneración no están totalmente esclarecidos, aunque estudios recientes han establecido una conexión entre PGRN y función lisosomal.
Nuestra hipótesis se rige en que las alteraciones del lisosoma podrían estar relacionadas con alteraciones en el metabolismo celular, teniendo un papel primordial en la neurodegeneración de DFT asociada a la insuficiencia de PGRN. En consecuencia, planteamos como objetivo principal desarrollar tratamientos farmacológicos combinatorios que corrijan o mitiguen los defectos del lisosoma y el metabolismo celular en modelos celulares de DFT-GRN.