Genetika Gastrointestinala

Taldeko liderra:Koldo Garcia Etxebarria Dk.

Biodonostia OII. koldo.garcia@biodonostia.org

Helburu estrategikoak:

Taldearen helburu nagusia da gaixotasun gastrointestinala (GI) sortzen duten mekanismo genetikoak azaltzea. Taldea, bereziki heste-gaixotasun inflamatorioan (HGI) eta heste minberaren sindromean (HMS) eta beste gaitz GI batzuetan zentratzen dena, lanean ari da arrisku-geneak eta horiek sortzen dituzten aldaerak identifikatzeko, ikuspegi genetiko, bioinformatiko eta genomiko funtzionalak aplikatuta. Gainera, aztertzen ari da ostalariaren konposizio genetikoak giza mikrobiotan zer eragin duen, oso garrantzitsua baita giza gaixotasunean. Taldeak interesa du genetikak eta mikrobiotaren aldaerak giza hestearen portaerarekin eta funtzioarekin duen korrelazioaren potentzialean, bereziki HMSaren endofenotipoei (kolona igarotzeari, eginkarien maiztasunari, etab.) dagokienez.

Ikerketa-lerro nagusiak:

  • Heste-gaixotasun inflamatorioa (HGI): Crohnen gaixotasunak (CGk) eta kolitis ultzeradunak (KUk) osagai genetiko indartsua dute eta HGIaren 200 arrisku-puntutik gora aurkitu dira dagoeneko. Informazio hori baliatu nahi dugu helburu diagnostiko eta/edo terapeutiko berriak identifikatzeko eta genotipoetan oinarritutako estrategiak mugatzeko, medikuntza pertsonalizatzeko xedez.
  • Heste minberaren sindromea (HMS): HMSaren osagai hereditario bat aitortzen da, baina ez dira identifikatu HMSaren arrisku-gene argiak. Gure ustez, HMSaren egungo “etiketa” ez da egokia HMSaren adierazpenen benetako espektroa antzemateko; izan ere, haren faktore genetikoen pisua aldatu egin daiteke gene bakarreko forma arraroen eta baldintza poligeniko oso konplexuen artean. Gure asmoa da HMSaren mekanismo patogeniko nagusiak deszifratzea, konbinatuta biztanlerian oro har dauden arrisku-aldaera arrunten elkarte genomikoko azterketak (EGA), sekuentziazio zuzendua eta exoma osoarena, HMS duten pazienteen azpimultzoetan aldaera arraroak identifikatzeko, eta arrisku-geneen eta alelo eragile afinen karakterizazio funtzionala. Lankidetza-sare zabala sortu dugu beste zentro batzuekin mundu-mailan eta Bellygenes (www.bellygenes.org) ekimena koordinatzen dugu.
  • Beste gaitz GI batzuk: Osagai genetiko bat badagoela ere jakinarazi da errefluxu gastroesofagikoaren gaixotasunean (EGEG), kolitis mikroskopikoan, dibertikulitisean eta beste gaixotasun GI batzuetan, baina HMSarekin gertatzen den bezala, gutxi ikertu da horri buruz. Analisi zuzenduak eta hasierako EGArenak egiten ari gara ezagutza-hutsunea ezabatzeko eta patogenetikari buruz gehiago jakiteko helburu orokorrarekin. Azterketa horiek egiteko, nazioarteko lankidetza-sare bat ere sortu dugu.
  • Geneak, mikrobiota eta heste-funtzioa: Heste-mikrobiotaren konposizioko aldaera garrantzitsua da giza gaixotasunei dagokienez, baina oraindik ez dira ezagutzen aldaera hori eragiten eta/edo mantentzen duten faktoreak. Elkarrekintza hori aztertzen ari gara ostalariaren konposizio genetikoak giza mikrobiotaren konposizioan eraginik ba ote duen ulertzeko eta, baiezkoa bada, nola egiten duen, eta gai horri heltzeko genoma ostalariaren ebaluazio konputazionala egiten dugu mikrobiomen konparazioen aurrean. Interesgarria zaigu mikrobiotaren aldaerak giza hestearen portaerarekin eta funtzioarekin duen korrelazioaren potentziala ere, bereziki HMSaren endofenotipoei (kolona igarotzeari, eginkarien maiztasunari, etab.) dagokienez.

Taldekideak

Izen-abizenak Zentroa Emaila
Mauro D’amato

Ekoizpen Zientifikoa

Jatorrizkoak

Zabaldu: 10 / 17

High-density mapping of the MHC identifies a shared role for HLA-DRB1*01:03 in inflammatory bowel diseases and heterozygous advantage in ulcerative colitis.

Goyette P, Boucher G, Mallon D, Ellinghaus E, Jostins L, Huang H, Ripke S, Gusareva ES, Annese V, Hauser SL, Oksenberg JR, Thomsen I, Leslie S, International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium, Australia and New Zealand IBDGC, Belgium IBD Genetics Consortium, Italian Group for IBD Genetic Consortium, NIDDK Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium, United Kingdom IBDGC, Wellcome Trust Case Control Consortium, Quebec IBD Genetics Consortium, Daly MJ, Van Steen K, Duerr RH, Barrett JC, McGovern DP, Schumm LP, Traherne JA, Carrington MN, Kosmoliaptsis V, Karlsen TH, Franke A, Rioux JD.

Nat Genet. 2015; 47: 172-9. FI: 31.616 (Q1).

Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations.

Liu JZ, van Sommeren S, Huang H, Ng SC, Alberts R, Takahashi A, Ripke S Lee J, Shah T, Abedian S, Cheon JH, Cho J, Dayani NE, Franke L, Fuyuno Y, Hart A Juyal R, Juyal G, Kim WH, Morris AP, Poustchi H, Newman WG, Midha V, Orchard T, Vahedi H, Sood A, Sung JY, Malekzadeh R, Westra HJ, Yamazaki K, Yang SK, The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, The International IBD Genetics Consortium, Barrett JC, Alizadeh BZ, Parkes M, Thelma BK, Daly MJ, Kubo M, Anderson CA, Weersma RK.

Nat Genet. 2015; 47: 979-86. FI: 31.616 (Q1).

RAD21 and APOB molecular defects in chronic instestinal pseudo-obstruction.

Bonora E, Bianco F, Cordeddu L, Bamshad M, Francescatto L, Dowless D, Stanghellini V, Cogliandro RF, Lindberg G, Mungans Z, Cefle K, Ozcelik T, Palanduz S, Ozturk S, Gedikbasis A, Gori A, Pippucci T, Graziano C, Volta U, Caio G, Barbara G, D’Amato M, Seri M, Katsanis N, Rome G, De Giorgio R.

Gastroenterology. 2015; 148: 771-82. FI: 18.187 (Q1).

Exploring the genetics of irritable bowel syndrome: a GWA study in the general population and replication in multi-national case-control cohorts.

Ek WE, Reznichenko A, Ripke S, Niesler B, Zucchelli M, Rivera NV, Schmidt PT, Pedersen NL, Magnusson P, Talley NJ, Holliday EG, Houghton L, Gazouli M, Karamanolis G, Rappold G, Burwinkel B, Surowy H, Rafter J, Assadi G, Li L, Papadaki E, Gambaccini D, Marchi S, Colucci R, Blandizzi C, Barbaro R, Karling P, Walter S, Ohlsson B, Tornblom H, Bresso F, Andreasson A, Dlugosz A, Simren M, Agreus L, Lindberg G, Boeckxstaens G, Bellini M, Stanghellini V, Barbara G, Daly MJ, Camilleri M, Wouters MM, D'Amato M.

Gut. 2015; 64: 1774-82. FI: 14.921 (Q1).

Increased serum levels of lipopolysaccharide and anti-flagellin antibodies in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.

Dlugosz A, Nowak P, D’Amato M, Kermani GM, Nystrom J, Abdurahman S, Lindberg G.

Neurogastroenterol Motil. 2015; 27: 1747-54. FI: 3.310 (Q2).

Severe, gastrointestinal dysmotility developed after treatment with gonadotropin-releasing hormone analogs.

Cordeddu L, Bergvall M, Sand E, Roth B, Papadaki E, Li L, D’Amato M, Ohlsson B.

Scand J Immunol. 2015; 50:291-299. FI: 2.199 (Q3).

A Pleiotropic Missense Variant in SLC39A8 Is Associated With Crohn’s Disease and Human Gut Microbiome Composition.

Li D, Achkar JP, Haritunians T, Jacobs JP, Hui KY, D'Amato M, Brand S, Radford-Smith G, Halfvarson J, Niess, Jan-Hendrik, Kugathasan S, Buening C, Schumm LP, Klei L, Ananthakrishnan A, Aumais G, Baidoo L, Dubinsky M, Fiocchi C, Glas J, Milgrom R, Proctor D, Regueiro M, Simms LA, Stempak JM, Targan SR, Torkvist L, Sharma Y, Devlin B, Borneman J, Hakon X, Ramnik J, Daly M, Brant S, Rioux JD, Silverberg MS, Cho JH, Braun J, McGovern PB, Duerr RH.

Gastroenterology. 2016; 151: 724-732. FI: 18,392 (Q1).

C13orf31 (FAMIN) is a central regulator of immunometabolic function.

Cader MZ, Boroviak K, Zhang Q, Assadi G, Kempster SL, Sewell GW, Saveljeva S, Ashcroft JW, Clare S, Mukhopadhyay S, Brown KP, Tschurtschenthaler M, Raine T, Doe B, Chilvers ER, Griffin JL, Kaneider NC, Floto RA, D'Amato M, Bradley A, Wakelam MJ, Dougan G, Kaser A.

Nat Immunol. 2016; 17: 1046-1056. FI: 21,506 (Q1).

A protein-truncating R179X variant in RNF186 confers protection against ulcerative colitis.

Rivas MA, Graham D, Sulem P, Stevens C, Desch AN, Goyette P, Gudbjartsson D, Ingileif T, Unnur D, Frauke M, Soeren K, Mitja I, Li D, D'Amato M, Annese V, Vermeire S, Weersma RK., Halfvarson J, Paavola-Sakki P, Lappalainen M, Lek M, Cummings B, Tukiainen T, Haritunians T, Halme L, Koskinen LL, Ananthakrishnan AN, Luo Y, Heap GA, Visschedijk MC, MacArthur DG, Neale BM, Ahmad T, Anderson CA, Brant SR, Duerr RH, Silverberg MS, Cho JH, Palotie A, Saavalainen P, Kontula K, Farkkila M, Dermot PB, Franke A, Stefansson K, Rioux JD, Ramnik J, Daly MJ, UK IBD Genetics Consortium, NIDDK IBD Genetics Consortium.

Nature Communications. 2016; 7: 12342-12342. FI: 12,124 (Q1).

Pathway-based Genome-wide Association Studies Reveal the Association Between Growth Factor Activity and Inflammatory Bowel Disease.

Li J, Wei Z, Chang X, Cardinale CJ, Kim CE, Baldassano RN, Hakonarson H.

Inflammatory Bowel Diseases. 2016; 22: 1540-1551. FI: 4,525 (Q1).

Berrikuspen

Zabaldu: 0 / 0

Editorialak

Zabaldu: 0 / 0

Letrak

Zabaldu: 1 / 1

HLA Associations Distinguish Collagenous From Lymphocytic Colitis.

Westerlind H, Bonfiglio F, Mellander MR, Huebenthal M, Brynedal B, Bjork J, Torkvist L, Padyukov L, Ohlsson B, Lofberg R, Hultcrantz R, Franke A, Bresso F, D'Amato M.

American Journal Of Gastroenterology. 2016; 111: 1211-1213. FI: 9,566 (Q1).

Beste

Zabaldu: 0 / 0

Proiektuak

Proiektuetan 2 / 2

Variantes genéticas de los canales iónicos como factores de riesgo genético en el síndrome del intestino irritable.

Investigador Principal: Mauro D’Amato. Entidad Financiadora: Gobierno Vasco, Departamento de Salud. Año inicio: 2016. Año final: 2017.

IBD-Character: Inflammatory Bowel Disease Characterization by a Multi-Modal Integrated Biomarker Study.

Investigador Principal: Jack Satsangi, Edinburgh University. Entidad Financiadora: EU-FP7. Año inicio: 2013. Año final: 2016.