Gaixotasun Hepatikoak

Taldeko liderra:Jesús María Bañales Asurmendi Dk.

Biodonostia OII. Ikerbasque Research Fellow. jesus.banales@biodonostia.org

Helburu estrategikoak

Gibela da giza gorputzaren organorik handiena eta organo garrantzitsuenetako bat da maila fisiopatologikoan. Bi zelula epitelial motek osatzen dute: hepatozitoek eta kolangiozitoek. Hepatozitoak gibelaren masaren % 70-80 dira eta funtsezko prozesu fisiologikoetan parte hartzen dute, besteak beste: drogen desintoxikazioan, kolesteloralen eta behazun-gatzen sintesian eta behazun primarioaren sorreran. Kolangiozitoak, bestalde, behazun-hodiak osatzen dituzten zelulak dira eta hepatozitoen hodixketan sortutako behazunaren osaera eta fluxua modulatzen dute. Gibeleko zelulen populazioaren % 3-5 bakarrik dira kolangiozitoak, baina behazun-fluxuaren % 30 arte sortzen dute, alkalinizazioa eta fluidifikazioa induzituz.

Hepatopatia izeneko gaixotasun mota desberdinek zuzenean zein zeharka eragin dezakete gibela. Gaur egun, gaixotasun horiek dira munduko heriotzen bosgarren arrazoia. Hepatopatia garrantzitsuenen artean hauek aipa daitezke: jatorri birikoa dutenak [C hepatitisa (HCV) eta B hepatitisa (HBV)], jatorri alkoholikoa dutenak (ALD), gantz ez-alkoholikoa (NAFLD), genetikoa (polikistosi hepatikoa eta hemokromatosia) eta autoinmunea (hepatitis autoinmunea, behazun-zirrosi primarioa eta kolangitis esklerosante primarioa). Hepatopatia horiek kroniko bihurtzen direnean, zirrosia eta/edo gibeleko minbizia garatzea gerta daiteke. Adibidez: kartzinoma hepatozelularra (HCC) eta/edo kolangiokartzinoma (CCA).

Gure Ikerketa Taldeak egindako apustu garrantzitsuenetako bat, pazienteen beharrak oinarrian dituen ikerketa bultzatzea da. Horretarako, lan egiteko modu berriak eta berritzaileak sustatzen dira bertatik, aipatutako gaixotasunak prebenitzen eta sendatzen lagunduko duten aurrerapen zientifikoak pazienteei ahalik eta modurik eraginkorrenean eta azkarrean helarazteko. Hori da gure helburua eta ikerketa-ildo bat baino gehiago garatzen dugu taldean berau betetzeko.

Ikerketa-ildo nagusiak

  • Fibrosia, Zirrosia eta Hepatokartzinoma: Kalte hepatiko kronikoa fibrosi hepatikoaren mailakako hazkunde batek bereizten duen patologia bat da. Patologia hori garatuz gero, gaixotasunaren fase aurreratuak ager daitezke, hala nola zirrosia, eta azken lekuan gibeleko minbizia edo hepatokartzinoma. Milioika pertsona eragiten ditu gaixotasun honek mundu osoan eta askotariko etiologia du (adib.: dieta gantzatsua, birusak, autoinmunitatea, drogak, alkohola, mutazioak, asaldura epigenetikoak eta abar).
    • Estudio tanto en modelos in vitro como in vivo de los mecanismos moleculares involucrados en la aparición y desarrollo del daño hepático crónico, y la búsqueda de nuevas herramientas terapéuticas para su prevención y/o tratamiento.
    • Estudios clínicos para mejorar el tratamiento de la hepatitis crónica por virus C.
    • Evaluación de diferentes test no invasivos como métodos de diagnóstico y monitorización de la fibrosis hepática (ej. resonancia magnética).
  • Kolangiokartzinoma: Kolangiokartzinomak (CCA) behazun-traktuan sortzen diren tumoreak dira. Gero eta eragin handiagoa dute mundu osoan eta aukera terapeutiko gutxi daude gaixotasuna sendatzeko, diagnostikoa berandu egiten delako eta kimioerresistentzia handia duelako. CCAren etiologia ezezaguna da. Dena den, behazun-hantura kronikoak eta behazun-azidoen maila altuek zerikusi handia dute minbizi mota honen garapenean
    • Tumore mota honen agerpenean eta garapenean inplikatutako mekanismo molekularrak eta kimioerresistentzia altuaren arrazoiak argitzea.
    • Estrategia terapeutiko berriak bilatzea.
  • Hepatopatia alkoholikoa: Espainiako biztanleen % 2-16 inguruk alkohol gehiegi kontsumitzen dutela kalkulatzen da. Alkoholak urtean 12.000 heriotza eragiten ditu Espainian, hau da, guztizko heriotza-tasaren % 4,5. Alkoholismoa garatzeko edo alkohol gehiegi kontsumitzeko aldez aurretiko joera eragiten duten faktore biologikoak, kulturalak, sozialak eta genetikoak deskribatu dira
    • Polimorfismo genetikoak eta alkoholaren gehiegizko kontsumoarekin lotutako ingurumen-faktoreak aztertzea, eragina prebenitzeko.
  •  Esteatosi ez-alkoholikoa: Gibel gantzatsuaren gaixotasuna ere deitzen zaio. Gantz-azidoen metatze intrahepatozitarioa da bere ezaugarri nagusia eta egoera patologiko oldarkorragoak ekar ditzake, hala nola estetohepatitisa eta/edo hepatokartzinoma. Herrialde garatuetan % 3-24 arteko prebalentzia du. Obesitatea eta diabetesa azpimarra daitezke gaixotasunaren garapenari laguntzen dioten faktore gisa.
    • In vitro eta in vivo modeloen bitartez, patologia honen agerpenean eta garapenean nahastutako mekanismo molekularrak zehaztea eta gaixotasuna tratatzeko terapia berriak bilatzea.
    • Metodo ez-inbaditzaile berriak garatzea, pazienteengan gantz intrahepatikoa kuantifikatzeko (adib.: erresonantzia magnetikoa), eta modu horretara, gaixotasunaren diagnostikoa eta monitorizazioa hobetzeko.
  • Gainkarga ferrikoa: Herentziazko hemokromatosia da gainkarga ferrikoaren modalitate ohikoena. Bere diagnostikoa hobetu egin da 1996an Feder et al. adituek HFE genea isolatu eta gaixotasunarekin erlazionatutako mutazioak aurkitu zituztenetik. Dena den, paziente askok dute azterketa genetiko negatiboa eta, ondorioz, diagnostikoa baieztatu egin behar zaie. Horretarako, burdinak gibelean duen kontzentrazioa (BGK) kuantifikatu behar da, eta orain arte, biopsia hepatikoaren bitartez egin izan da.
    • Gainkarga ferrikoaren diagnostikoa egiteko eta bere tratamenduaren monitorizazioa egiteko teknika ez-inbaditzaileak garatzea eta horien balioa ebaluatzea (erresonantzia magnetikoa).
    • Gainkarga ferrikoarekin erlazionatutako gene berrien azterketa.

Taldekideak

Izen-abizenak Zentroa Emaila
Edurne Almandoz Cortajarena Donostialdea ESI edurne.almandoz@biodonostia.org
Jose María Alustiza Echeberria OSATEK jmalustiza@osatek.es
Juan Ignacio Arenas Ruíz Tapiador Donostialdea ESI juanignacio.arenasruiztapiador@osakidetza.eus
Adolfo Beguiristain Gómez Donostialdea ESI adolfo.beguiristaingomez@osakidetza.eus
Javier Caballero Camino Biodonostia OII
Agustin Castiella Eguzkiza Debabarrena ESI agustin.castiellaeguzkiza@osakidetza.eus
Mª Dolores De Juan Echavarri Donostialdea ESI mdolores.dejuanechavarri@osakidetza.eus
Aitor Esparza Baquer Biodonostia OII aitor.esparza@biodonostia.org
Raúl Jiménez Agüero Donostialdea ESI raul.jimenezaguero@osakidetza.eus
Ibone Labiano Ciriza Biodonostia OII ibone.labiano@biodonostia.org
Adelaida Lacasta Muñoa Donostialdea ESI adelaida.lacastamunoa@osakidetza.eus
Ainhoa Lapitz Dambolenea Biodonostia OII ainhoa.lapitz@biodonostia.org
Pui Yuen Lee Biodonostia OII puiyuen.lee@biodonostia.org
Paula Olaizola Rebe Biodonostia OII paula.olaizola@biodonostia.org
Nuno Paiva Biodonostia OII nuno.paiva@biodonostia.org
Tania Pastor Bonel Donostialdea ESI tania.pastorbonel@osakidetza.eus
Maria Jesús Perugorria Montiel Biodonostia OII matxus.perugorria@biodonostia.org
Ioana Riaño Fernandez Donostialdea ESI ioana.rianofernandez@osakidetza.eus
Pedro Rodrigues Biodonostia OII pedro.rodrigues@biodonostia.org
Inmaculada Ruíz Montesinos Donostialdea ESI inmaculada.ruizmontesinos@osakidetza.eus
Maria Emma Salvador Pardo OSATEK esalvador@osatek.net
Álvaro Santos Laso Biodonostia OII alvaro.santos@biodonostia.org
Eva Zapata Morcillo Debabarrena ESI evamaria.zapatamorcillo@osakidetza.eus

Ekoizpen Zientifikoa

Jatorrizkoak

Zabaldu: 10 / 57

COLONPREV Study Investigators, Spanish Gastroenterological Assoc. Colonoscopy versus Fecal Immunochemical Testing in Colorectal-Cancer Screening.

Quintero E, Castells A, Bujanda L, Cubiella J, Salas D, Lanas A, Andreu M, Carballo F, Morillas JD, Hernández, C, Jover R, Montalvo I, Arenas J, Laredo E, Hernández V, Iglesias F, Cid E, Zubizarreta R, Sala T, Ponce M, Andres M, Teruel G, Peris A, Roncales MP, Polo-Tomas M, Bessa X, Ferrer-Armengou O, Grau J, Serradesanferm A, Ono A, Cruzado J, Perez-Riquelme F, Alonso-Abreu I, De la Vega-Prieto M, Reyes-Melian, JM, Cacho G, Diaz-Tasende J, Herreros-de-Tejada A, Poves C, Santander C, Gonzalez-Navarro A.

N. Engl. J. Med. 2012; 366: 697-706. FI: 53.298 (Q1).

Correlation between RECIST-conventional imaging techniques, morphologic response by CT and histopathologic response, in hepatic metastasis secondary to colorectal cancer: The AVAMET study.

Vera R, Gomez ML, Ayuso JR, Figueras J, Garcia P, Martinez-Marin V, La Casta A, Ruiz A, Safont MJ, Aparicio J, Campos JM, Camara JC, Martin-Richard M, Montagut C, Pericay C, Vieitez de Prado JM, Falco E, Jorge M, Marin M, Salgado M, GEMCAD.

J. Clin. Oncol. 2015; 33. FI: 18.428 (Q1).

Use of Hy’s law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury.

Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, Stephens C, Medina-Cáliz I, González-Jimenez A, Ulzurrun E, Gonzalez AF, Fernandez MC, Romero-Gómez M, Jimenez-Perez M, Bruguera M, Prieto M, Bessone F, Hernandez N, Arrese M, Andrade RJ.

Gastroenterology. 2014; 147: 109-118. FI: 13.926 (Q1).

Inhibition of metalloprotease hyperactivity in cystic cholangiocytes halts the development of polycystic liver diseases.

Urribarri AD, Munoz-Garrido P, Perugorria MJ, Erice O, Merino-Azpitarte M, Arbelaiz A, Lozano E, Hijona E, Jimenez-Agueero R, Fernandez-Barrena MG, Jimeno JP, Marzioni M, Marin JJG, Masyuk TV, LaRusso NF, Prieto J, Bujanda L, Banales JM.

Gut. 2014; 63: 1658-1667. FI: 13.319 (Q1).

Expression of SLC22A1 Variants May Affect the Response of Hepatocellular Carcinoma and Cholangiocarcinoma to Sorafenib.

Herraez E, Lozano E, Macias RIR, Vaquero J, Bujanda L, Banales JM, Marin JJG, Briz O.

Hepatology. 2013; 58: 1065-1073. FI: 12.003 (Q1).

Pasireotide Is More Effective than Octreotide in Reducing Hepatorenal Cystogenesis in Rodents with Polycystic Kidney and Liver Diseases.

Masyuk TV, Radtke BN, Stroope AJ, Banales JM, Gradilone SA, Huang B, Masyuk AI, Hogan MC, Torres VE, LaRusso NF.

Hepatology. 2013; 58: 409-421. FI: 12.003 (Q1).

Tumor progression locus 2/Cot is required for activation of extracellular regulated kinase in liver injury and toll-like receptorinduced TIMP-1 gene transcription in hepatic stellate cells in mice.

Perugorria MJ, Murphy LB, Fullard N, Chakraborty JB, Vyrla D, Wilson CL, Oakley F, Mann J, Mann DA.

Hepatology. 2013; 57: 1238-1249. FI: 12.003 (Q1).

Inhibition of Cdc25A Suppresses Hepato-renal Cystogenesis in Rodent Models of Polycystic Kidney and Liver Disease.

Masyuk TV, Radtke BN, Stroope AJ, Bañales JM, Masyuk AI, Gradilone SA, Gajdos G, Bedekovicsne CN, Bakeberg JL, Ward CJ, Ritman EL, Kiyokawa H, LaRusso, NF.

Gastroenterology. 2012; 142: 622-310. FI: 11.675 (Q1).

Histone methyltransferase ASH1 orchestrates fibrogenic gene transcription during myofibroblast transdifferentiation.

Perugorria MJ, Wilson CL, Zeybel M, Walsh M, Amin S, Robinson S, White SA, Burt AD, Oakley F, Tsukamoto H, Mann DA, Mann J.

Hepatology. 2012; 56: 1129-1139. FI: 11.665 (Q1).

Up-regulation of microRNA 506 leads to decreased Cl-/HCO3- anion exchanger 2 expression in biliary epithelium of patients with primary biliary cirrhosis.

Bañales JM, Sáez E, Uriz M, Sarvide S, Urribarri AD, Splinter P, Tietz Bogert PS, Bujanda L, Prieto J, Medina JF, LaRusso NF.

Hepatology. 2012; 56: 687-697. FI: 11.665 (Q1).

Berrikuspen

Zabaldu: 3 / 3

Polycystic liver diseases: advanced insights into the molecular mechanisms.

Perugorria MJ, Masyuk TV, Marin JJ, Marzioni M, Bujanda L, LaRusso NF, Banales JM.

NAT REV GASTRO HEPAT. 2014; 11: 750-761. FI: 10.807 (Q1).

MicroRNAs and cholestatic liver diseases.

Marin JJG, Bujanda L, Banales JM.

Curr. Opin. Gastroenterol. 2014; 30: 303-309. FI: 3.664 (Q1).

Pancreatic metastases due to renal carcinoma. Our cases and a literature review.

Markinez I, Jimenez R, Ruiz I, Villarreal E, Lizarazu A, Borda N, Arteaga X, Medrano MA, Guisasola E, Beguiristain A, Enriquez-Navascues JM.

Cir. Espan. 2013; 91: 90-95. FI: 0.871 (Q3).

Editorialak

Zabaldu: 3 / 3

Osseous metaplasia in a gastric adenomatous polyp

Zapata E, Castiella A, Zubiaurre L, Agirre A, Rodríguez J.

Endoscopy. 2012; 44: 81-0. FI: 5.210 (Q1).

Representacion Grp HEBRA. Screening practices for hepatitis B virus prior to viral reactivation risk therapies among different medical specialties.

García-Bengoechea M, Hernández-López C, Crespo J, Gea F.

HEBRA Project. Med. Clin. 2012; 139: 498-501. FI: 1.385 (Q2).

Autologous cephalic duodenopancreatectomy with superior mesenteric vein dissection and reconstruction using the renal vein.

Markinez I, Ruiz I, Arteaga X, Medrano MA, Beguiristain A.

Cir. Espan. 2013; 91: 269-271. FI: 0.871 (Q3).

Letrak

Zabaldu: 8 / 8

Porphyria cutanea tarda in the Basque Country: significance of HFE gene mutations and of external factors.

Castiella A, Zapata E, Otazua P, Zubiaurre L.

Liver Int. 2012; 32: 1597-0. FI: 3.824 (Q1).

Mild hepatic iron overload in dysmetabolic hyperferritinemia: MRI may overestimate the liver iron concentration values.

Castiella A, Alustiza JM, Zapata E, Emparanza JI, Otazua P, Zubiaurre L, Aguirre A.

Ann. Hematol. 2012; 91: 961-0. FI: 2.615 (Q2).

Somatic second-hit mutations leads to polycystic liver diseases.

Banales JM, Munoz-Garrido P, Bujanda L.

World J. Gastroenterol. 2013; 19: 141-143. FI: 2.547 (Q2).

Iron Overload and HFE Mutations: Are They Relevant in Cryptogenic Cirrhosis?

Castiella A.

Hepat. Mon. 2012; 12: 126-127. FI: 2.190 (Q3).

Is the role of liver biopsy changing in hemochromatosis? A non invasive approach is ready.

Castiella A, Alustiza JM, Zapata E, Otazua P, Fernández J, Zubiaurre L.

Gastrointest. Liver Dis. 2012; 21: 326-327. FI: 1.811 (Q3).

Low disphagia as a form of presentation of a cyst of duplication of cardia.

Aranburu I, Castielle A, Zapata E, Izaguirre E, Elorza JL, Zubiaurre L, Iribarren A, Asensio JI, Larburu S.

Rev. Esp. Enferm. Dig. 2015; 107: 464-465. FI: 1.414 (Q4).

Gallbladder metastasis from renal cell carcinoma, an extremely rare neoplastic dissemination location.

Zevallos JC, Lizarazu A, Guisasola E, Medrano MA, Jimenez R.

Cir. Espan. 2014; 92: 295-296. FI: 0.890 (Q3).

Toxic hepatocellular hepatitis due to labetalol.

Castiella A, Iglesias U, Zapata E, Zubiaurre L, Iribarren A.

Gastroenterol. Hepatol. 2015; 38: 326-327. FI: 0.838 (Q4).

Beste

Zabaldu: 2 / 2

Is MRI becoming the new gold standard for diagnosing iron overload in hemochromatosis and other liver iron disorders?.

Castiella A, Alustiza JM, Zapata E, Emparanza JI.

Imaging Med. 2013; 5: 515-524. FI: 0.000 (Q0).

Medición del T2* hepático y cardíaco en la hemocromatosis secundaria.

Barrera MC, Uranga M, Sánchez J, Alústiza JM, Gervás C, Guisasola A.

Radiologia. 2013; 55: 331-339. FI: 0.000 (Q0).

Proiektuak

Proiektuetan 6 / 6

Papel de los exosomas en el desarrollo y patogenia de las Colangitis Esclerosante Primaria (CEP): Nueva estrategia diagnóstica y pronóstica.

Investigador Principal: Jesús María Bañales Asurmendi. Entidad Financiadora: ISCIII Instituto de Salud Carlos III. Año inicio: 2014. Año final: 2017.

Papel del receptor TREM-2 en el desarrollo y progresión del daño hepático crónico: Nueva diana terapéutica. TREM2.

Investigador Principal: María Jesús Perugorria Montiel. Entidad Financiadora: Gobierno Vasco, Departamento de Desarrollo Económico y Competitividad. Año inicio: 2013. Año final: 2014.

Papel del receptor TREM-2 en el desarrollo y progresión del daño hepático crónico y la Hepatocarcionogénesis: Nueva diana terapéutica.

Investigador Principal: María Jesús Perugorria Montiel. Entidad Financiadora: ISCIII Instituto de Salud Carlos III. Año inicio: 2014. Año final: 2017.

Papel de FXR y TGR5 en la Fisiopatología del Colangiocarcinoma: Nueva estrategia terapéutica. BACCA.

Investigador Principal: Jesús María Bañales Asurmendi. Entidad Financiadora: Gobierno Vasco, Departamento de Desarrollo Económico y Competitividad. Año inicio: 2013. Año final: 2014.

Ácido Ursodesoxicolico: Nueva estrategia para el tratamiento de las Enfermedades Hepáticas Poliquísticas.

Investigador Principal: Jesús María Bañales Asurmendi. Entidad Financiadora: ISCIII Instituto de Salud Carlos III. Año inicio: 2013. Año final: 2015.

Estudio en Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos para comparar la eficacia y seguridad de Sorafenib más Pravastatina frente a Sorafenib más placebo en pacientes con Hepatocarcinoma avanzado.

Investigador Principal: Juan Ignacio Arenas Ruiz Tapiador. Entidad Financiadora: Gobierno de España, Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Año inicio: 201a. Año final: 2015.